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EL PROYECTOObjetivos

El objetivo final de Trilogy es desvelar los mecanismos fisiopatológicos que provocan la CIPN en pacientes con cáncer, la influencia de los atributos sexuales y diseñar nuevas intervenciones terapéuticas que reduzcan el impacto en la calidad de vida de los pacientes. El objetivo inmediato es investigar cómo el paclitaxel y el oxaliplatino sensibilizan la actividad y/o la expresión de los canales iónicos que controlan la actividad electrogénica de los nociceptores, estableciendo las condiciones para la activación espontánea y provocada por tónicos en las neuronas sensoriales. En base a nuestros resultados preliminares, hemos seleccionado como objetivos sensoriales primarios: canales Nav, HCN, Kv, TREK, termoTRP y mecanosensoriales (Piezo). Proponemos investigar su expresión y función en subconjuntos de nociceptores para evaluar su contribución a los síntomas de CIPN.

Trilogy se ha organizado en tres aspectos complementarios y de gran relevancia:

  1. Investigar los mecanismos fisiopatológicos
  2. Examinar el dimorfismo sexual y la influencia de las hormonas sexuales
  3. Promover el diseño de fármacos y desarrollo de moduladores CIPN
Este ambicioso programa de investigación se basa en tres sólidos pilares

Un grupo de investigación multidisciplinar experimentado y capacitado que ha estado colaborando durante más de 10 años en el campo del dolor y en el descubrimiento de fármacos

Una caja de herramientas neurotecnologicas y modelos preclínicos de CIPN validados in vivo e in vitro

Una plataforma de descubrimiento de fármacos que abarca desde el diseño de fármacos in silico hasta la validación preclínica in vivo de fármacos candidatos

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Objetivos específicos

1

Investigar los mecanismos neurofisiopatológicos subyacentes a la CIPN inducica por paclitaxel y oxaliplatino

Trilogy está configurado para abordar este problema mediante el uso de una caja de herramientas única generada en los últimos años que nos permite investigar el efecto directo de ambos fármacos en las poblaciones de nociceptores. El modelo preclínico in vitro se combinará con cámaras de microfluidos para evaluar los efectos centrales y periféricos que ejercen ambos fármacos quimioterápicos sobre la actividad electrogénica. Además, ampliaremos la caja de herramientas para incluir nociceptores humanos obtenidos a través de la transdiferenciación directa de fibroblastos de piel humana.

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2

Desvelar los mecanismos moleculares implicados en el dimorfismo sexual CIPN y su modulación por las hormonas sexuales

Los nociceptores femeninos tratados con paclitaxel exhiben una mayor activación espontánea y tónica que los nociceptores masculinos, lo que sugiere la existencia de diferencias sexuales que afectan la actividad electrogénica de las neuronas sensoriales. En consecuencia, investigaremos los mecanismos subyacentes que conducen a las diferencias sexuales observadas y examinaremos el efecto de las hormonas sexuales (testosterona, progesterona y estradiol) en la sensibilización de los nociceptores por ambos fármacos quimioterapéuticos, así como la desensibilización de los nociceptores tras la interrupción del tratamiento farmacológico.

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3

Diseñar y validar farmacológicamente compuestos de plomo que atenúen la CIPN

Nuestros estudios preliminares han señalado los canales Nav, Kv, HCN y thermoTRP como dianas terapéuticas. Por ejemplo, Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9, Kv3.4, TRPV1, TRPM8 y HCN1,2 parecen estar involucrados en la CIPN del paclitaxel, mientras que los canales TRPM8, TRPA1 y TREK parecen contribuir a la CIPN del oxaliplatino. Además, los canales piezoeléctricos también pueden validarse como dianas terapéuticas. En consecuencia, nuestro objetivo es determinar cuáles de estos canales son los más relevantes farmacéuticamente para el desarrollo de herramientas terapéuticas. El diseño in silico se utilizará para optimizar las secuencias que interactúan con este dominio de canal. Como estrategia novedosa, utilizaremos la tecnología de quimeras dirigidas por proteólisis basada en moléculas (PROTAC) mediante la unión a bloqueadores de acción intracelular de un ligando de unión a E3 que dirige la proteína diana al sistema ubiquitina-proteosoma para su degradación selectiva. Nuestras plataformas de modelado y cribado molecular se utilizarán para impulsar un programa de descubrimiento de fármacos.

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